Клиницисты знают, что в дополнение к вазомоторным и различным психологическим  симптомам некоторые женщины в переходном периоде имеют широкий спектр нарушений настроения, включая депрессию, что может быть результатом флюктуаций уровня эстрогенов у особо чувствительных женщин  [Freeman EW. Depression in the menopause transition: risks in the changing hormone milieu as observed in the general population. Women’s Midlife Health 2015;1(2) doi.org/10.1186/s40695-015-0002-y].

Переходный период и ранняя постменопауза связаны с 2-4-кратным повышением риска появления клинически значимы депрессивных симптомов. Хотя во многих исследованиях получены данные о благоприятном влиянии гормональной терапии на уже имеющиеся проявления депрессии, до сих пор не изучалась правомочность гипотезы о возможном профилактическом влиянии этой терапии в отношении развития депрессивных симптомов в пери- и в ранней постменопаузе.

В данном исследовании приняли участие эутимичные (греч. euthymia «хорошее расположение духа) пациентки  в возрасте 45-60 лет в пери- и ранней постменопаузе [1]. Участницы получали трансдермальный эстрадиол  (TЭ) (0,1 мг/день) или плацебо в трансдермальной форме в течение 12 месяцев. Пероральный микронизированный прогестерон (МП) (200 мг/день в течение 12 дней) назначался каждые 3 месяца женщинам, получавшим активное лечение ТЭ, идентичные по виду таблетки плацебо получали женщины на фоне плацебо. Показатели шкалы Center for Epidemiological Studies-Depression Scale (CES-D) подсчитывались исходно и затем к концу 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 12 месяцев после рандомизации, наличие клинически значимой депрессии определялось в случае показателя CES-D, достигавшего не менее 16 баллов.

Всего в исследовании приняли участие 172 пациентки, средний возраст составил 51 год.  За время исследования у 43 участниц развились клинические признаки депрессии. Женщины, рандомизированно получавшие плацебо чаще, чем те, что получали терапию ТЭ+МП имели показатель CES-D не менее 16 баллов хотя бы раз за время интервенционной фазы исследования (32,3% vs. 17,3%; отношение шансов [OШ] 2,5; 95% ДИ 1,1–5,7; p = 0,03) и более высокий средний показатель CES-D в течение всей интервенционной фазы исследования (p = 0,03). Исходная репродуктивная стадия оказывала модулирующее влияние на эффект лечения (β -1,97; стандартная погрешность средней величины (SEM) 0,80; p для взаимодействия = 0,03), поскольку преимущества терапии TE + MP vs. плацебо в отношении настроения были особенно очевидными среди женщин в раннем переходном периоде (β -4,2; SEM 1,2; p < 0 ,001, по сравнению с  поздним переходным периодом (β -0,9; SEM 0,3; p = 0,23) или в постменопаузе (β -0,3; SEM 1,1; p = 0,92). Наличие стрессовых событий в течение 6 месяцев перед включением женщин в исследование также оказывали модулирующее влияние на результаты лечения по данным среднего значения показателя CES-D, поскольку преимущества влияния ТЭ+МП на настроение усиливались с увеличением частоты таковых стрессовых событий (β 1,22; SEM 0,40; p = 0,003). Исходный уровень эстрадиола, наличие вазомоторных симптомов, депрессия в анамнезе не оказывали значимого эффекта на полученные результаты.

Авторы пришли к заключению, что назначение в течение 12 месяцев терапии ТЭ + МП было более эффективным по сравнению с плацебо для профилактики развития клинически значимых депрессивных симптомов у исходно эутимичных женщин в пери- и ранней постменопаузе.

В редакционной статье, опубликованной в этом же номере журнала JAMA Psychiatry эксперты H. Joffe и M. Hickey отметили: «Согласно существующим рекомендациям гормональная терапия может назначаться в течение 10 лет постменопаузы для лечения вазомоторных симптомов, но не с какой-либо профилактической целью. Необходимо получить больше доказательств прежде, чем рассматривать возможность назначения этого лечения для предупреждения развития симптомов депрессии» [2]. Как подтвердили результаты данного исследования, хронический стресс способствует нарушениям настроения за счет расстройства сна, развития гипоталамо-гипофизарно-надпочечной дисфункции и активации провоспалительных цитокинов или других  неблагоприятных факторов в ответ на стрессорные жизненные события, в таком случае благоприятные эффекты гормональной терапии на центральную нервную системы могут помогать стабилизировать настроение [2].

Источники:

1.      Gordon JL, Rubinow DR, Eisenlohr-Moul TA, et al. Efficacy of transdermal estradiol and micronized progesterone in the prevention of depressive symptoms in the menopause transition: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2018;75(2):149-157

2.      Joffe H, Hickey M. Should hormone therapy be used to prevent depressive symptoms during the menopause transition? JAMA Psychiatry. 2018;75:125-126.

*Комментарий

Дальнейшие исследования необходимы, чтобы лучше понять корреляцию между изменяющимися гормональными уровнями в переходном периоде и повышением риска депрессивного расстройства, чтобы выявить особо чувствительных женщин, у которых этот риск выше, что поможет извлечь большую выгоду из «антидепрессивных» эффектов терапии эстрогенами.

В нескольких исследованиях было показано, что определенные прогестины могут противодействовать благоприятным эффектам эстрогенов на настроение и даже усиливать проявления депрессии [Toffol E, Hormone therapy and mood in perimenopausal and postmenopausal women: a narrative review. Menopause 2015;22(5):564-578; Fischer B, et al. Effects of hormone therapy on cognition and mood. Fertil Steril 2014;101(4):898-904]. Однако эти негативные эффекты не касаются микронизированного прогестерона, что является сильной стороной рассматриваемого исследования.

Остальные публикации