The Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS): what have we learned?

Дизайн Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) был разработан таким образом, чтобы заполнить пробелы в понимании влияния своевременно назначенной менопаузальной гормональной терапии (МГТ) на сердечно-сосудистое здоровье и другие связанные с менопаузой изменения после вынужденного преждевременного завершения исследования Women’s Health Initiative (WHI).

Целью четырехлетнего рандомизированного двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования KEEPS явилось изучение влияния перорального препарата ─ конъюгированных эквинных эстрогенов (о-КЭЭ) в меньшей дозе (0,45 мг/день) по сравнению с использовавшейся в WHI (0,625 мг/день) и трансдермального эстрогена ─ 17b-эстрадиола (t-E2) в дозе 50 мкг/день с добавлением к каждой форме эстрогена микронизированного прогестерона в дозе 200 мг/день в течение 12 дней каждого месяца в отличие от синтетического медроксипрогестерона ацетата (МПА) в непрерывном режиме в ходе WHI. В KEEPS приняли участие здоровые женщины в ранней постменопаузе (n=727; возраст 42-58 (средний возраст 52,7 года), сроки постменопаузы ≤ 3 лет (в среднем 1,43).

Главная цель KEEPS: оценить влияние изучаемых режимов МГТ на прогрессирование атеросклероза по данным толщины интимы-медии (ТИМ) сонной артерии. Вторичные цели включали оценку факторов риска для сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и измерение кальция коронарных артерий (CAC). Кроме того, проводилась оценка различных аспектов здоровья женщин в постменопаузе, рисков и возможных неблагоприятных побочных эффектов МГТ.

В данном подробном обзоре авторы суммировали все полученные в ходе KEEPS результаты, включая данные многочисленных параллельно проводившихся исследований, о влиянии своевременно назначенной МГТ на когнитивную функцию, расстройства настроения и эмоциональные изменения, структуры головного мозга, менопаузальные симптомы, в том числе, качество сна и сексуальную функцию, здоровье костной ткани, метаболические нарушения, биомаркеры для различных заболеваний, боли в молочных железах и фармакогеномику гормональной терапии.

Результаты исследования показали, что через 4 года наблюдения оба режима МГТ не приводили к повышению ТИМ сонной артерии, при этом наблюдалась тенденция к снижению накопления коронарного кальция на фоне о-КЭЭ. Не было отмечено никаких серьезных побочных эффектов, включая венозную тромбоэмболию. Результаты проводившихся сопутствующих исследований показали положительное влияние о-КЭЭ на настроение, а также снижение приливов, улучшение сна и сохранение минеральной плотности костной ткани при использовании обоих режимов терапии. Женщины на фоне t-E2 отметили более выраженное снижение нарушения сна, включая эпизоды пробуждения связанные с ночным гипергидрозом [Cintron D, et al. Effects of oral versus transdermal menopausal hormone treatments on self-reported sleep domains and their association with vasomotor symptoms in recently menopausal women enrolled in the Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS). Menopause 2018;25:145-153].

Показатели улучшения эмоциональных составляющих сексуальной функции (желание, возбуждение, оргазм и сексуальное удовлетворение) также были выше на фоне t-E2 по сравнению с o-КЭЭ [Taylor HS, et al. Effects of oral vs transdermal estrogen therapy on sexual function in early postmenopause: ancillary study of the Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS). JAMA Intern Med 2017;177:1471-1479]. В целом, пропорция женщин, предъявлявших жалобы на снижение сексуальной функции статистически значимо снизилась на фоне лечения t-E2, но не o-CEE, по сравнению с плацебо. Возможно, это связано с меньшим влиянием t-E2 на уровень образования в печени глобулина, связывающего половые стероиды, а значит с более высокими показателями свободного тестостерона, оказывающего ключевое воздействие на вышеперечисленные показатели сексуальной функции.

Не было обнаружено значимого влияния лечения на когнитивную функцию, боли в молочных железах или морщинистость кожи.

Таким образом, результаты KEEPS и других связанных с ним исследований убедительно показали эффективность и безопасность использования МГT у женщин в ранней постменопаузе и обеспечили перспективу для будущих исследований с целью оптимизации режимов МГТ и сохранения здоровья женщин в постменопаузе. Исследования в рамках KEEPS продолжаются, а значит и изучение проблем менопаузы.

Источник:

Miller VM, Naftolin F, Asthana S, et al. The Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS): what have we learned? Menopause 2019;26(9):1071-1084

Комментарий

К сожалению, результаты WHI, в ходе которого МГТ впервые назначалась женщинам в поздней постменопаузе (средний возраст 63 года) [Rossouw JE, et al. Risks and benefits of

estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-333] привели к тому, что многие женщины отказались от МГТ и страдали от умеренных/тяжелых вазомоторных симптомов многие годы. К тоже же, значительно сократилось финансирование дальнейших исследований по этой проблеме.

Однако к настоящему времени, многочисленные публикации, включая первоначальные результаты KEEPS, последующий анализ данных самого WHI и ряда мета-анализов убедительно продемонстрировали отсутствие вреда и многие преимущества МГТ, особенно в отношении риска ССЗ, у относительно молодых женщин, сходных по возрасту с популяцией участниц KEEPS [Hodis HN, et al. Vascular effects of early versus late postmenopausal treatment with estradiol. N Engl J Med 2016;374:1221-1231; Manson JE, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA 2013;310:1353-1368; Boardman HM, et al. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2015;3:CD002229; Shufelt CL, et al. Hormone therapy dose, formulation, route of delivery, and risk of cardiovascular events in women: findings from the Women’s Health Initiative Observational Study. Menopause 2014;21:1-7; Marjoribanks J, et al. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2017;1:CD004143; Manson JE, et al. Menopausal hormone therapy and long-term all-cause and cause-specific mortality: the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA 2017;318:927-938].

Опираясь на эти многочисленные данные, клиницисты должны лучше характеризовать баланс пользы / риски МГТ в ходе консультирования своих пациенток.

Остальные публикации