Lifetime exposure estrogen and cognition in late life: Cache County Study

Примерно две трети из 5,5 миллионов пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) в США составляют женщины [Alzheimer’s Association. 2015 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement 2015;11:332-384]. Это позволяет предположить, что определенные, связанные с половыми гормонами, различия могут способствовать повышению риска БА у женщин [Mielke MM, et al. Clinical epidemiology of Alzheimer’s disease: assessing sex and gender differences. Clin Epidemiol 2014;6:37-48].

Авторы Cache County Study исследовали возможную взаимосвязь между длительностью воздействия эстрогенов и снижением когнитивной функции в ходе 12-летнего популяционного исследования, проведенного в регионе Cache County (штат Юта, США). Исходно в исследование были включены 2 114 женщин (средний возраст = 74,94 года, стандартное отклонение (CО) = 6,71) без признаков деменции, заполнивших специальную анкету, включавшую данные репродуктивного анамнеза и использования гормональной терапии (ГT). Продолжительность эндогенного воздействия эстрогенов вычислялась с учетом промежутка времени между возрастом менархе и возрастом менопаузы (так называемое «репродуктивное окно»), а также числа беременностей и периодов лактации. Кроме того, авторы учитывали время начала и продолжительность использования ГТ, а также тип терапии (монотерапия эстрогенами или комбинированный режим). Для изучения состояния когнитивной функции четыре раза за время исследования с промежутком в три года применялась модифицированная версия теста Mini-Mental State Examination (3MS). Специальные статистические модели использовались для изучения корреляции между воздействием эстрогенов (эндогенных и экзогенных) и показателями 3MS в течение всего исследования.

Продолжительность эндогенного воздействия эстрогенов положительно коррелировала с когнитивным статусом женщин (β=0,03, P=0,054). Было показано: чем длительнее применялась ГТ, тем выше была положительная корреляция с когнитивным статусом (β =0,02, P=0.046), причем она была более выраженной у более старших женщин по сравнению с более молодыми женщинами на момент обследования. Время начала ГТ статистически значимо коррелировало с показателями 3MS (β=0,55, P=0,048); показатели когнитивного статуса были выше у женщин, начавших ГТ в течение 5 лет после наступления менопаузы по сравнению с женщинами с длительностью постменопаузы ≥ 6 лет.

Полученные результаты позволяют предположить, что бóльшая продолжительность эндогенного воздействия эстрогенов и использования ГT связаны с более высоким когнитивным статусом в последующем, причем особенно заметным у женщин старшего возраста. Кроме того, женщины, которые начали ГT в ранней постменопаузе, продемонстрировали более высокие когнитивные показатели, чем те, кто начал терапию позднее, что свидетельствует в поддержку гипотезы «окна терапевтических возможностей» ГТ.

Источник:

Matyi JM, Rattinger GB, Schwartz S, et al. Lifetime estrogen exposure and cognition in late life: the Cache County Study. Menopause 2019;26(12):1366-1374

Комментарий

Полученные Matyi и соавт. результаты, выявившие корреляцию между более длинным «репродуктивным окном» и когнитивным здоровьем в старшем возрасте согласуются с данными других исследований [Ryan J, et al. Life-time estrogen exposure and cognitive functioning in later life. Psychoneuroendocrinology 2009;34:287-298; Fox M, et al. Cumulative estrogen exposure, number of menstrual cycles, and Alzheimer’s risk in a cohort of British women. Psychoneuroendocrinology 2013;38:2973-2982]. Доказано, что эстрогены способны оказывать нейропротективный эффект на клеточном уровне, а также на моделях животных [Luine V, Frankfurt M. Interactions between estradiol, BDNF and dendritic spines in promoting memory. Neuroscience 2013;239:34-45], в том числе за счет потенцирования активности нейротрофического фактора головного мозга (brain-derived neurotrophic factor (BDNF)) и повышения синаптической плотности в гиппокампе, регулирующем, в том числе, когнитивную функцию. Возможно, что эти эффекты помогают поддержать здоровье нервных регуляторных центров в старшем возрасте. Хотя этот положительный эффект эстрогенов умеренный, он может быть особенно важным у женщин с ранней менопаузой (хирургической или самопроизвольной).

Авторы подтвердили ранее полученные в других исследованиях данные о наиболее высокой выгоде ГT, начатой в течение 5 лет постменопаузы, что согласуется с гипотезой окна терапевтических возможностей ГT [Scott E, et al. Estrogen neuroprotection and the critical period hypothesis. Front Neuroendocrinol 2012;33:85-104]. Однако по данным Matyi и соавт. ГT, начатая несколько позднее, все еще оказывала благоприятное воздействие на когнитивную функцию по сравнению с теми женщинами, которые никогда не использовали ГT, однако другие факторы могут изменить эти эффекты ГT. По данным многих обзоров литературы [Hogervorst E. Effects of gonadal hormones on cognitive behaviour in elderly men and women. J Neuroendocrinol 2013;25:1182-1195; Yao J, Brinton RD. Estrogen regulation of mitochondrial bioenergetics: implications for prevention of Alzheimer’s disease. Adv Pharmacol 2012;64:327-371] отличия эффектов ГT на когнитивную функцию могут зависеть от здоровья пациентки в целом; здоровые женщины (включая здоровье головного мозга) могут получить бóльшую выгоду от использования ГT в отношении когнитивной функции. Женщины более старшего возраста на момент начала ГТ могут иметь различные возрастные медицинские проблемы и ГТ может оказаться неэффективной или даже оказать вредное воздействие в отношении когнитивной функции.

Вопросы влияния ГТ на когнитивную функцию женщин в постменопаузе продолжают обсуждаться после получения новых данных. Недавнее исследование, выполненное в Финляндии с участием 84 739 женщин, показало небольшое (9-17%) повышение риска БА при длительном использовании ГТ [Savolainen-Peltonen H, et al. Use of postmenopausal hormone therapy and risk of Alzheimer’s disease in Finland: nationwide case-control study. BMJ 2019;364:l665]. Хотя авторы включали в анализ возраст инициирования ГТ, продолжительность постменопаузы не было исследована. Другими факторами, которые могут изменить эффекты ГT, является дозировка (более высокие дозы, повышающие риск тромбоза), состав препарата (с включением прогестина или без него) и генотип APOE. Предположительно носительницы генотипа APOE Ɛ4 демонстрируют меньшую когнитивную выгоду при приеме ГT [Depypere H, et al. Alzheimer’s disease, apolipoprotein E and hormone replacement therapy. Maturitas 2016;94:98-105]. Полагают, что в Финляндии, частота обнаружения генотипа APOE Ɛ4, являющегося важным фактором риска для поздних форм БА, одна из самых высоких в мире [Ehnholm C, Apolipoprotein E polymorphism in the Finnish population: gene frequencies and relation to lipoprotein concentrations. J Lipid Res 1986;27(3):227-235].

С другой стороны, финские исследователи изучили риск смертности, связанный с сосудистой деменцией или с БА у женщин (n = 489 105), которые ранее принимали ГТ [Mikkola TS, et al. Lower death risk for vascular dementia than for Alzheimer’s disease with postmenopausal hormone therapy users. J Clin Endocrinol Metab 2017 Feb 1;102(2):604-612]. Риск смертности в результате сосудистой деменции снизился на 37-39% при использовании любых препаратов для системной ГТ (монотерапии эстрогенами или комбинированной эстроген-прогестагенной терапии) в течение как ˂ 5 лет, так и ≥ 5 лет. Риск смертности в результате БА не менялся, если ГТ использовалась ˂ 5 лет, но несколько снижался (на 15%) при ее применении ≥ 5 лет. Удивительно, но возраст женщин, в котором ГТ была начата (< 60 лет vs ≥ 60 лет), не оказывал влияния на снижение риска смертности.

Эта информация о влиянии ГT на риск деменции может быть полезной в ходе консультирования женщин с менопаузальными симптомами. В любом случае, ГT не должна назначаться только с целью лечения когнитивных проблем. Ключевая рекомендация для женщин, которые обеспокоены состоянием своей когнитивной функции состоит в улучшении сердечно-сосудистого здоровья, т.к. «здоровье сердца ─ это здоровье мозга» [Profenno LA, et al. Meta-analysis of Alzheimer’s disease risk with obesity, diabetes, and related disorders. Biol Psychiatry 2010;67(6):505-512; Saver JL, Cushman M. Striving for Ideal Cardiovascular and Brain Health: It Is Never Too Early or Too Late. JAMA 2018;320(7):645-647]. Наличие сосудистых факторов риска в среднем возрасте является прогностическими факторами развития деменции ≥ 20 лет спустя.

Остальные публикации